نقش کانال های یونی در عملکرد داروها

                               نقش کانال های یونی در عملکرد داروها

دکتر حسین جعفری عضو هیئت علمی دانشگاه آزاد اسلامی واحد پزشکی تهران گروه فارماکولوژی

                                                                

                                              بنام او که همیشه حاضر است

کانال های یونی (Ion channels)گروهی از پروتئین تراپوسته‌ای غشای سلول هستند که معمولاً نسبت به بعضی یون‌ها مثل +Na، +K، +Ca و -Cl بسیار گزینشی رفتار می‌کنند. این کانالها نقش مهمی در ایجاد پتانسیل عمل وپتانسیل استراحت غشای سلول دارد. کانال های یونی عمدتا برای یون های سدیم – پتاسیم – کلسیم و کلر وجود دارند و دو خصوصیت عمده کانال های یونی انها رااز منافذ ابی ساده متمایز می کند.

1-    کانال های یونی دارای قابلیت نفوذ پذیری انتخابی هستند یعنی ساختار کانال طوری طراحی شده است که فقط به بعضی از یون ها با اندازه و بار مناسب اجازه عبور می دهد.

2-    کانال های یونی دارای فیلتر انتخابی هستند که باریکترین بخش کانال محسوب می شود و در این ناحیه عبور یون ها دقیقا کنترل می گردد زیرا ساختار پروتئینی کانال از نظر نوع اسید امینه موجود در فیلتر کاملا اختصاصی است.

خصوصیت دیگر ان است که دارای دریچه هستند یعنی به طور مداوم باز نیستند و محرک هایی سبب باز شدن انها می شوند که عبارتند از 1- تغییر در ولتاژ غشا ( کانال های یونی وابسته به ولتاژ )2- کشش یا فشار وارد بر غشا ( کانال وابسته به عوامل مکانیکی ) 3- اتصال به ماده شیمیایی 4- کانال یونی وابسته به نوکلئوتید.

هر کانال‌ یونی نسبت به عبور یونی خاص اختصاصی شده است و دیگر یون‌ها نمی‌توانند از این سد عبور کنند. البته استثناهایی نیز وجود دارد که مثلا یک کانال دو نوع یون را عبور دهد.

       

کانال‌های یونی به روشهای مختلفی تقسیم‌بندی می‌شوند: الف. بر اساس عامل بازکننده ۱. کانالهای یونی وابسته به ولتاژ مانند کانال یونی سدیمی وابسته به ولتاژ، کانال یونی کلسیمی وابسته به ولتاژ ۲. کانالهای یونی وابسته به لیگاند (کانال یونی دریچه-لیگاندی) مانند کانال یونی وابسته به ATP ب. بر اساس نوع یونها مانند سدیم، کلسیم، پتاسیم، کلر و. . . ج. بر اساس محل مجرا مانند داخل غشای سلول یا مجرای داخل سلولی هر کانال دارای ساختمان مخصوص به خود و متفاوت با دیگر انواع کانال‌هاست. برای مثال کانال‌های سدیم و پتاسیم که در دسته‌ی کانال‌های ولتاژی هستند، دارای چهار زیرواحد به همراه شش مارپیچ تراغشایی می‌باشند. در حالت فعال این مارپیچ‌ها حرکت کرده و باعث باز شدن منفذ (pore) می‌شوند. دو مارپیچ از این شش مارپیچ توسط یک حلقه جدا شده‌اند که این حلقه منفذ را آستر کرده و اولین و مهم‌ترین تعیین کننده قدرت هدایت کانال است.

این مکانیسم اولین بار از سوی Clay Armstrong انتشار یافت. او پیشنهاد کرد که آستر منفذ به صورت کارآمد می‌تواند مولکول‌های آبی که یون را در بر گرفته‌اند را جدا کرده و پیوندهایی را جایگزین نماید. تقسیم بندی کانال های یونی بر اساس نوع محرک کانا لها را به سه دسته تقسیم می کنیم 1- کانال های یونی دریچه دار وابسته به ولتاژ 2- کانال های یونی دریچه دار وابسته به لیگاند 3- کانال های یونی حساس به تغییر شکل مکانیکی.

در یک طبقه بندی دیگر کانال ها را به سه گروه بر اساس 1- ماهیت دروازه ها 2- گونه های عبوری یون

3-تعداد منافذ    تقسیم می کنند.

مجراهای یونی واقع در غشای سطح نورون امکان هجوم یونهای سدیم و حرکت خارجی یونهای پتاسیم را در طی یک پتانسیل عمل فراهم می کند. به شکل انتخابی مسدود کردن این کانالهای یونی احتمال وقوع پتانسیل عمل را کاهش می دهد. داروی ریلوزول یک داروی محافظت کننده عصبی است که کانالهای یونی سدیم را مسدود می کند. از آنجا که این کانالها نمی توانند فعال شوند ، هیچ پتانسیل عملی وجود ندارد و نورون هیچگونه انتقال سیگنالهای شیمیایی را به سیگنالهای الکتریکی انجام نمی دهد و سیگنال حرکت نمی کند. از این دارو به عنوان بی حس کننده و همچنین آرامبخش استفاده می شود.

جهت مطالعه کارکرد کانالها لازم است فعالیت الکتریکی یعنی تغییرجریان عبوری از آنها در واحد زمان بررسی شود. با استفاده از روشهای ولتاژ کلمپ عمل کانالهای یونی در سطح غشاء سلول و یا ارگانلها در بافت های مختلف را می توان بررسی کرد که در آن با ثابت نگه داشتن ولتاژ به ثبت از جریانهای یونی که از کانال عبور می نماید می پردازند. جهت ثبت از فعالیت کانال با استفاده از روش ولتاژ کلمپ از تکنیک های patch clamp و bilayer clamp استفاده می شود.

در این روش کانال های یونی از غشاهای سلولی استخراج گردیده سپس بداخل غشاء دولایه لیپیدی مصنوعی الحاق می گردد و سپس با روش voltage clamp جریان های یونی که از آن عبور میکند ثبت گرفته می شود. روش الحاق پروتئین کانالهای یونی به داخل غشاء دو لایه لیپیدی (bilayer lipid membrane-BLM) و ثبت از فعالیت آنها تکنیک با ارزشی است که امکان بررسی خصوصیات پروتئین های خالص شده کانال های یونی کانال های یونی در غشاهای داخل سلولی که با تکنیکهای دیگر قابل دسترسی نیستند را فراهم می آورد.

چگونگی باز و بسته شدن منافذ کانال های یونی

عبور یون­‌ها از غشای سلول به وسیله کانال‌های یونی که در واقع مجموعه­‌هایی از پروتئین‌ها هستند، علاوه بر کنترل فرایندهای مهمی مانند تپش قلب، هدف اصلی اکثر داروها هم محسوب می­شوند. اما به تازگی یک تحقیق که به رهبری یک محقق اسپانیایی در دانشگاه ویسکانسین انجام شده است، یک مدل جدید برای توضیح چگونگی باز و بسته شدن منافذ این کانال ها ارائه داده است.

در پس پرده بسیاری از فرایندهای مهم سلولی از جمله کنترل طپش قلب، انتقال سیگنال بین نورون­‌ها، ترشح پیام رسان‌های عصبی و انتشار درد در بدن، این کانال‌های یونی هستند که قابلیت­‌های الکتریکی و تحریک‌پذیری را در سلول­‌ها فعال می­ کنند. جایی که این کانال­‌ها به درستی کار نکنند آسیب­‌های قلبی و نورونی و دیگر آسیب­‌های متداول اتفاق خواهد افتاد.

محققین این پروژه می‌گویند: «این کانال­‌ها به دلیل طبیعت و کارکردشان، اهداف درمانی بسیار خوبی برای داروهای مقابله با فشار خون، آریتمی قلب و دیگر بیماری­‌ها به شمار می­‌روند."

این­‌ها ساختارهایی از پروتئین­‌های غشایی هستند که مثل سیستمی از دریچه­‌ها برای گذر یون­‌های پتاسیم، سدیم، کلسیم، کلراید و مانند آن‌ها از طریق یک منفذ عمل می­‌کنند. این منافذ از طریق ارسال یک محرک که از منطقه دیگری از کانال به نام حسگر ولتاژ، که تغییرات الکتریکی غشا را تشخیص می­‌دهد، باز و بسته می‌شوند.

 

تاکنون این گونه تصور می­‌شد که منفذ ولتاژ از طریق یک پیوند دهنده یا یک هلیکس متشکل از حدود ۱۵ آمینو اسید، به هم وصل می­‌شوند که می­‌توان آن را با حرکت حسگر ولتاژ تحریک کرد. این عملکرد، ترسیمی از چگونگی ارتباط بین این دو قسمت کانال یونی است.

کانال های غشا: در غشای یک یاخته (یوکاریوتی) دو نوع مهم از کانال‌های پروتئینی وجود دارد که به کمک این کانال‌ها ورود و خروج مواد از عرض غشا تسهیل می‌شود. این دو نوع کانال عبارتند از کانال‌های دریچه‌دار و کانال‌های نشتی. کانال‌های پروتئینی از نوع پروتئین‌های سرتاسری هستند و به صورت تخصصی عمل می‌کنند؛ به این معنی که هر کدام از آن‌ها ورود یا خروج یک یا چند نوع ماده خاص را تسهیل می‌کنند.

کانال‌های دریچه‌دار در یک سمت خود (به سمت داخل سلول و یا بیرون آن) دریچه‌ای دارند که به طور کلی بسته است و در مواقعی که نیاز به وجود یا عدم وجود یک ماده خاص درون سلول هست دریچه آن‌ها به منظور جابجایی ماده باز می‌شود. کانال‌های نشتی با تغییر شکل خود جابجایی نوعی ماده را به روش انتشار تسهیل شده به انجام می‌رسانند.

زمانی که یاخته در حال فعالیت عصبی نیست (حالت آرامش) کانال‌های نشتی می‌توانند یون‌های پتاسیم اضافی را از یاخته خارج کرده و یون‌های سدیم مورد نیاز را به یاخته وارد کنند تا پتانسیل یاخته در حالت آرامش باقی بماند. در این انتقال به ازای هر دو یون پتاسیم خارج شده از یاخته، 3 یون سدیم به یاخته وارد می‌شود. این نوع کانال‌ها می‌توانند همزمان انتقال دو نوع یون مختلف را تسهیل کنند.

کانال‌های دریچه‌دار تخصصی‌تر عمل می‌کنند و هر کدام تنها به یکی از این دو نوع یون نفوذپذیر هستند. در زمان ایجاد تغییر در پتانسیل الکتریکی یاخته عصبی (پتانسیل عمل) ابتدا کانال‌های دریچه‌دار سدیمی شروع به فعالیت می‌کنند و با مصرف مولکول ATP یون‌های سدیم را به یاخته وارد می‌کنند و پس از بسته شدن دریچه این کانال‌ها، کانال‌های دریچه‌دار پتاسیمی شروع به فعالیت کرده و با مصرف ATP یون‌های پتاسیم اضافی را از یاخته خارج می‌کنند.

در خصوص ویژگی و عملکرد این کانال‌ها این نکات را به خاطر بسپارید:

1-کانال‌ها از جنس پروتئین بوده و از نوع پروتئین‌های سرتاسری غشایی هستند.

2-این کانال‌ها به صورت تخصصی عمل می‌کنند.

3-کانال‌ها نشتی با انتشار تسهیل شده و بدون مصرف ATP مواد را بر اساس پیب غلظت جابجا می‌کنند.

4-کانال‌های دریچه‌دار به روش انتقال فعال و با مصرف ATP مواد را در جهت خلاف شیب غلظت از عرض غشا عبور می‌دهند.

رسپتورهای متصل به کانال یونی 

این رسپتورها، کانال‌های دریچه‌داری هستند که اتصال لیگاند به ناحیه دومین خارج سلولی، کنفورماسیون دریچه آن‌ها را تغییر می‌دهد. در نتیجه دریچه باز می‌شود و یون از غشای سلولی عبور می‌کند. ناحیه عرض غشایی در این رسپتورها پهن است.

بر خلاف آبگریز بودن بخش خارجی ناحیه عرض غشایی، آمینواسیدهای بخش داخلی که کانال را تشکیل می‌دهند آب‌دوست هستند و حرکت یون‌ها را تسهیل می‌کنند. لیگاندهای این رسپتورها شامل انتقال‌دهنده‌های عصبی و هورمون‌های پپتیدی می‌شوند که یون‌هایی مثل پتاسیم و سدیم از آن‌ها عبور می‌کند.

معرفی برخی از داروهای عمل کننده از طریق کانا های یونی

داروهای اعصاب و روان داروهایی هستند که بر مغز و سیستم عصبی تأثیر می‌گذارند و برای درمان اختلالات روانی و عصبی مختلف استفاده می‌شوند. برخی از این اختلالات عبارتند از افسردگی، اضطراب، اختلال دوقطبی، صرع، میگرن، دردهای عصبی و سندرم پای بی‌قرار.

داروهای عصبی و روانپزشکی می‌توانند مکانیسم‌های اثر متفاوتی مانند تعدیل انتقال‌دهنده‌های عصبی، تغییر کانال‌های یونی یا تأثیر بر سیستم‌های هورمونی داشته باشند.

مجراهای یونی واقع در غشای سطح نورون امکان هجوم یونهای سدیم و حرکت خارجی یونهای پتاسیم را در طی یک پتانسیل عمل فراهم می‌کند. به شکل انتخابی مسدود کردن این کانالهای یونی احتمال وقوع پتانسیل عمل را کاهش می‌دهد. داروی ریلوزول یک داروی محافظت کننده عصبی است که کانالهای یونی سدیم را مسدود می‌کند. از آنجا که این کانالها نمی‌توانند فعال شوند، هیچ پتانسیل عملی وجود ندارد و نورون هیچگونه انتقال سیگنالهای شیمیایی را به سیگنالهای الکتریکی انجام نمی‌دهد و سیگنال حرکت نمی‌کند. از این دارو به عنوان بی‌حس کننده و همچنین آرامبخش استفاده می‌شود.

  

                                                قطره چشم برای جلوگیری از درد (مسدود کننده کانال سدیمی)

تشخیص و پردازش محرکهای درد در نورون های حسی آوران ، بطور زیادی به طیف وسیعی از انواع مختلف کانال های یونی ولتاژی و لیگاندی دریچه دار از جمله کانالهای سدیم، کلسیم وابسته است.

کانال های یونی مختلف نفوذپذیر به کلسیم، در مسیرهای مختلف درد و نقش آنها در پاتوفیزیولوژی درد موثر هستند.

مسدودکننده های کانال کلسیم نوعی دارو هستند که به منظور افزایش جریان خون و اکسیژن به قلب تجویز می شوند. پزشکان ممکن است مسدودکننده های کانال کلسیم را برای درمان فشار خون بالا یا بیماری های قلبی مختلف تجویز کنند.

مسدودکننده کانال کلسیم چیست؟

کلسیم برای انقباض عضلانی در بدن ضروری است. این ماده معدنی از طریق کانال های یونی که منافذ ریزی روی سطح سلول هستند وارد سلول ها می شود. این روند برای عملکرد عادی بدن ضروری است.

فیزیولوژی طبیعی سیستم قلب و عروق

مسدودکننده های کانال کلسیم مقدار کلسیمی که می تواند از طریق این کانال ها وارد سلول های قلب و دیواره رگ های خونی شود را کاهش می دهند.

پزشکان معمولا از داروهای مسدودکننده کانال کلسیم برای درمان فشار خون بالا استفاده می کنند. این داروها دارای کاربردهای دیگری نیز هستند که از آن جمله می توان به موارد زیر اشاره کرد:

- درد سینه یا آنژین    ،  بیماری عروق کرونر قلب  ، ضربان نامنظم قلب یا آریتمی   و  میگرن

در حال حاضر، دانشمندان در حال بررسی کاربردهای بالقوه دیگر برای مسدودکننده های کانال کلسیم هستند. به عنوان مثال، آنها بر این باورند که مسدودکننده های کانال کلسیم با کاهش فشار خون ممکن است قادر به کاهش خطر بیماری آلزایمر باشند.

انجمن قلب آمریکا مسدودکننده های کانال کلسیم را به عنوان خط مقدم درمان دارویی برای فشار خون بالا برای بیشتر افراد توصیه می کند.

داروهای مورد استفاده شامل:

- آمیلودیپین ،  فلدیپین،  نیکاردیپین، نیفدیپین ، نیمودیپین ، وراپامیل و دیلتیازم

گاهی اوقات، این داروها ممکن است رگ های خونی را بیش از حد گشاد کنند که می تواند به تورم در پاها منجر شود. پزشکان معمولا به تجویز دوزی که خطر این شرایط را کاهش می دهد توجه دارند.

پزشکان ممکن است خطر را با تجویز مسدودکننده های کانال کلسیم طولانی رهش به حداقل برسانند. بدن این شکل از دارو را طی بازه زمانی طولانی‌تری جذب می کند که از گشاد شدن بیش از حد رگ های خونی پیشگیری می کند.

مکانیسم بسیاری از داروهای قلبی – عروقی ( داروهای موثر بر فشارخون بالا، داروهای ضد آریتمی ، داروهای ضد نارسایی قلبی  داروهای ضد آنژین صدری و داروهای دیورتیک ) ، داروهای عصبی  شامل( خواب آورها ، ضد اضطراب ها ، داروهای بیهوشی ، بیحس کننده های موضعی ، داروهای شل کننده عضلانی، داروهای ضد صرع و......) از طریق کانال های یونی عمل مینمایند که در مقاله  بعدی به آنها پرداخته میشود.

................................................................................................................................................................

اگر در جامعه ای فقط یک حسین و یا چند ابوذر داشته باشیم هم زندگی خواهیم داشت هم آزادی هم فکر و هم علم خواهیم داشت و هم محبت هم قدرت و سرسختی خواهیم داشت و هم دشمن شکنی و هم عشق به خدا…….. دکتر علی شریعتی