سم مار(snake venom )و کاربردهای تحقیقاتی وبالینی آن

               سم مار(snake venom )و کاربردهای تحقیقاتی وبالینی آن

  دکتر حسین جعفری عضوهیئت علمی دانشگاه آزاد اسلامی واحد پزشکی تهران گروه فارماکولوژی

                                                   

رَبِّ اشْرَحْ لِی صَدْرِی وَ یَسِّرْ لِی أَمْرِی وَ احْلُلْ عُقْدَةً مِنْ لِسانِی یَفْقَهُوا قَوْلِی

پروردگارا سینه‌‏ام را گشاده دار، و کار را بر من آسان کن، گره از زبانم بگشاى تا سخنم را درک کنند.

مطالعه روی زهر جانوران یکی از موضوعات بسیار مهم و به‌روز دنیاست که تیم‌های تحقیقاتی بسیار بزرگی در کشورهای پیشرفته روی آن کار می‌کنند. زهر و سموم  موجودات در کشور جزو ذخائر بسیار مهم و استراتژیک کشور محسوب می‌شوند که می‌توانند برای تست‌های کلینیکی استفاده شده و از روی آنها داروهای جدید برای بیماران صعب‌العلاج ایجاد شود. زهر به عنوان ماده خام ارزش تجاری دارد و همانند نفت خام است، اگر اجزای آن را جداسازی کنیم قیمت آن صد برابر می‌شود و برای رسیدن به این مهم به همکاری‌های بین بخشی در دانشگاهها نیاز داریم.

قاچاق مارها و جانوران سمی و یا اجزا و سم جانور به کشورهای دیگر، یکی دیگر از تهدیدات جدی این گونه‌های باارزش است، نمونه‌های کشف شده بسیار زیادی از این جانوران توسط پلیس و گمرک به دانشگاه به منظور شناسایی ارجاع داده میشود.

پژوهش و تحقیق یکی از مهمترین فعالیت‌های بخش جانوران سمی دانشکده های داروسازی دانشگاههاست.

لزوم تشکیل بانک ژن جانوران با ارزش سمی و نگهداری ژن‌های گونه‌های مختلف به عنوان یکی دیگر از اهداف دانشگاهها ست: جانوران با ارزش سمی ممکن است در اثر خشکسالی یا عوامل محیطی از بین بروند. همچنین عواملی مانند برداشت بی رویه و تخریب زیستگاه‌ها نیز از جمله تهدیدات فراروی گونه‌های متنوع جانوران سمی در کشور هاست که در صورت رعایت نشدن ملاحظات محیط زیستی، می‌تواند خطر انقراض این گونه‌ها را تشدید کند.

با دستکاری ژنتیکی می‌توان یک گیاه یا جانور را تبدیل به کارخانه دارو کرد، فقط کافیست بدانیم کدام ژن در گیاه یا جانور داروی مورد نظر ما را در خود دارد.

در ایران وجود تنوع زیستی مارها و گونه‌های نادر عقرب  گروههای سم شناسی دانشگاهها با همکاری موسسه رازی تحقیقات فارماکولوژی بر روی سم این جانوران صورت می‌گیرد و این مهم بستر مناسبی نیز برای همکاری‌های بین‌المللی است. مراکز دانشگاهی با کشورهای نظیر اسپانیا، بلژیک و انگلستان در بالاترین سطح فناوری تبادل اطلاعات داشته و در سطح بین‌المللی نیز وضعیت بسیار مطلوبی دارد. همچنین تحقیقاتی در خصوص اثرات زهر جانوران بر عضله، عصب و سلول انجام شده و امیدواریم به داروهای مرتبط دسترسی پیدا کنیم.

موضوع سم گیری و تهیه سرم و واکسن، کاری کاملا علمی و پیچیده است. اینکه گفته می‌شود کیفیت سم مارهای پرورشی مانند مارهای طبیعی نیست، نیاز به پژوهش دارد. بنابراین پژوهش در خصوص کیفیت زهر جانور در اسارت موضوع یکی دیگر از پروژه‌های تحقیقاتی دانشگاهها ست.

ما نمی‌توانیم به حیوانات آسیب برسانیم و باید سعی کنیم همواره سعی حیات جانوران هم حفظ شود،

بهینه‌سازی فرآیند تولید محصولات موجود، تحقیق روی تولید محصولات جدید و نیز زمینه‌های کاربرد سموم و پادزهرها از مهمترین اهداف بخش جانوران سمی است که نیازمند تامین تجهیزات تخصصی و همکاری مشترک بیشتر با نهادهای داخلی و خارجی است.

از حیوانات سمی، مانند مار، عنکبوت، عقرب، کرم، زنبور عسل، حشرات، زنبورها، هزارپا، مورچه، وزغ، و قورباغه که تا حد زیادی کاربرد بیوتکنولوژی یا دارویی نشان داده اند، گرفته شده است. نمونه های متعددی می توان نام برد.

با وجود اثرات سمی زهرها،چندین پروتیین و پپتید جدا شده از آن کاربردهای عملی به عنوان عوامل دارویی دارند. برای نمونه، از داروهای ترومبولیتیک در چندین مورد اختالالت عروقی، فعالیت ضد میکروبی علیه باکتری های گرم مثبت و گرم منفی، فعالیت ضد ویروسی علیه انواع مختلفی از ویروس ها از جمله ویروس هرپس سیمپلکس، تب زرد و تب دنگو، فعالیت ضد انگلی علیه لیشمانیا و پالسمودیوم فالسیپاروم و فعالیت ضد قارچی استفاده شده است. برای درمان سرطان، علاقه زیادی در طراحی دارو، ارایه قالب ساختاری برای مطالعه مولکول های جدید و یا مکانیسم های سلولی وجود دارد. استفاده از زهرمار در درمان برخی از بیماری ها در حدود 60 سال پیش در طب سنتی آغاز شد. بنابراین، مکانیسم های بیولوژیکی و سم شناسی درگیر در مارگزیدگی منجرشد.

 

بدینگونه پزشکان روش های جدید در جداسازی ترکیبات زهر را بررسی کردند. برخی ترکیبات زهرمار، توانایی به تأخیر انداختن رشد سلول های سرطانی را دارد.نحوه عملکرد زهرمار شبیه به داروها است .این خاصیت زهر آن را به یک محصول بالقوه به عنوان یک عامل درمانی تبدیل کرده است.

زهرمار، ترشح مارهای سمی است که در غدد سم سنتز می شود و مخلوط پیچیده ای از آنزیم ها، سموم، نوکلیوتیدها، سموم پروتییناسیوز و پپتیدیل است. حدود 90% از وزن خشک زهر پروتییناسیوز است. این پروتیین ها ممکن است در طبیعت سمی ویا غیر سمی باشند. زهرمارها شامل تعدادی از مواد فعال زیستی است که اهمیت دارویی دارد. این یک منبع طبیعی از نروتوکسیک، کاردیوتوکسیک، سیتوتوکسیک و بسیاری دیگر از ترکیبات مختلف فعال است. گونه های مختلف مار دارای انواع مختلف از سم بسته به محل آن، زیستگاه، سن و غیره است. غلظت سم ترشح شده از غدد، بستگی به آب و هوا و فصل دارد. سم اگر خورده شود،بی ضرر است اما زمانی که به خون تزریق شود،ایجاد  مسمومیت می کند. این مایع چسبناک و شفاف، می تواند در قالب کریستال خشک شود تا ترکیبات آن برای مدت طوالنی تری حفظ شود. زهر مار با توجه به حالت عملکرد و اثر در 3 گروه )سیتوتوکسیک،نوروتوکسیک وهموتوکسیک( طبقه بندی شده است.

نوروتوکسین(Neurotoxin )سیستم عصبی مرکزی را هدف قرار می دهد و باعث ایجاد نارسایی قلبی و مشکالت تنفسی می شود. آنها توانایی مهار جنبش یون در سراسر غشای سلولی و بستن ارتباط بین نورون ها را دارند

. هموتوکسین (Hemotoxin )باعث تخریب RBC می شود و روی سیستم قلبی و عروقی و عملکرد خون تاثیر می گذارد. همچنین بافت عضالنی میزبان را مورد هدف قرار می دهد.

سیتوتوکسیک (cytotoxin )سایت های سلولی خاص و یا عضالت را هدف قرارمی دهد. کبرا،kraits و مارهای دریایی حاوی زهرنوروتوکسیک و مارزنگی و Copperhead زهر هموتوکسیک دارند. گزش مار اثرات موضعی و سیستمیک ایجاد می کند. اثرات موضعی عبارتند از خونریزی، ورم و نکروز پوست واثرات سیستمیک شامل فعالیت های ضد انعقاد و کاهش فشار خون است.

مار زنگی                                               مار کبرا

زهر مار مخلوط پیچیده ای از اجزای فراوان است که حاوی انواع مولکول های فعال بیولوژیکی با پپتیدها و پروتئین هایی است که بیش از 95 درصد وزن خشک زهر مار را تشکیل می دهند(5 درصد دیگر حاوی لیپیدها ، کربوهیدرات ها و آمین های بیوژنیک هستند.) این پروتئین ها عملکردهای مختلفی را انجام می دهند که به گرفتن و هضم طعمه پس از مسموم شدن کمک می کند . برخی از پروتئین‌ها به‌عنوان آنزیم‌هایی عمل می‌کنند که واکنش‌های شیمیایی را کاتالیز می‌کنند که انعقاد را مختل می‌کند و باعث خونریزی می‌شود ، در حالی که برخی دیگر با گیرنده‌های سلولی تداخل می‌کنند و باعث فلج می‌شوند. اثرات سم روی بدن می تواند هموتوکسیک، سیتوتوکسیک یا نوروتوکسیک باشد که به ترتیب منجر به آسیب سلول های خونی ، التهاب بافتی یا اختلال در سیستم عصبی می شود. اثرات فیزیولوژیکی خاص به گونه مار و ترکیب زهر بستگی دارد.

هیالورونیداز معمولا" به عنوان ”عامل گسترش“ در زهر شناخته شده است. این آنزیم وابسته به گسترش تولید ورم با زهرمی شود. آنزیم بر روی بافت های پیوندی عمل می کند و چسبندگی آن را کاهش می دهد. تجزیه پیوندهای گلیکوزیدی داخلی را در بعضی موکوپلی ساکاریدها کاتالیز می کند.

 (امینو اسید اکسیداز) : 9-1  درصد  از کل پروتیین سم را شامل می شود و رنگ زرد را به زهر می دهد. سمیت آن در درجه اول به دلیل فعالیت آنزیمی است، اما مکانیسم های دیگر به تازگی که نیاز بهتحقیقات بیشتر ارایه شده است. LAAO اثرات بیولوژیکی و دارویی، از جمله تجمع پالکتی و القای آپوپتوز، خونریزی، و سمیت سلولی را نشان می دهد. این پروتیین پتانسیل بیوتکنولوژی باالیی برای توسعه عوامل ضد میکروبی، ضد ویروسی، ضد انگلی، ضد توموری و ضدتک سلولی ارایه داده است.

فسفولیپاز(PL) بیشتر 2PLA در سم مار پیدا می شود و 120 امینواسید و 14سیستیین دارد2.PLA می تواند سبب هیدرولیز غشای فسفولیپیدی شود و برخی تولیدات فعال زیستی را آزاد کند. آنها از هر دو نقطه نظر زیست شناختی و ساختاری کامال جذاب هستند. با وجود شباهت در ساختار و خواص کاتالیزوری مشترک، آنها یک طیف گسترده ای از فعالیت دارویی نشان می دهند. این پروتیین ها می تواند اثرات سمی توسط مکانیزم های مختلف نشان دهد. عالوه براثرات سمیت عصبی، فعالیت همولیتیک، ضد باکتری، کاهش فشار خون، ضد انعقاد و ضد پالکتی، برخی از PLA2s زهر فعالیت های ضد تومور و ضد رگ زایی توسط مکانیسم های مستقل از فعالیت آنزیمی شان نشان می دهد.

استیل کولین استراز کولین استراز یکی از آنزیم های موجود در سم مار که آماجش سیستم عصبی است. این آنزیم هیدرولیز استیل کولین به استیک اسید و کولین را کاتالیز می کند. در مار کبری و مار دریایی پیدا می شود اما در افعی و افعی روزندار پیدا نمی شود.

استیل کولین استراز کولین استراز یکی از آنزیم های موجود در سم مار که آماجش سیستم عصبی است. این آنزیم هیدرولیز استیل کولین به استیک اسید و کولین را کاتالیز می کند. در مار کبری و مار دریایی پیدا می شود اما در افعی و افعی روزندار پیدا نمی شود.

کلاژناز:یک آنزیم پروتیاز است که اختصاصی برای هضم کالژن است. کلاژناز حاضر در سم مار الیاف کلاژن مزانتر را هضم می کند.

آنزیم شبیه ترومبین گلیکوپروتیین هایی در طبیعت هستند که وزن مولکولی بین 29000 تا 35000 دالتون دارند.آنها به عنوان مواد از بین برنده ی فیبرین نقش ضد انعقادی در داخل بدن عمل دارند، در حالی که در آزمایشگاه باعث انعقاد پالسما، پالسما را سیتراته یا هپارینه می کنند و همچنین فیبرونوژن را خالص می کنند. با توجه عمل این آنزیم به عنوان عامل دفیبرینیشن، توجه بیشتری نسبت به خصوصیات و مطالعه ی این آنزیم نسبت به دیگر آنزیم های عامل انعقاد یا ضد انعقاد سم معطوف شده است. آنزیم شبیه ترومبین مانند ,agkistrodon ,critalase batroxobin ,ancord رامی توان از مارهای مختلف جدا کرد. آنها به طور بالینی از حیوانات برای مطالعات درمانی و تحقیقی استفاده می کنند. درمان با ancord قبل از تشکیل ترومبوز تجربی القا شده در سگ، مانع ترومبوز و تضمین باز بودن رگ می شود. با این حال ancord هیچ اثرترومبولیک پس از تشکیل ترومبوز ندارد. Crotalase به منظور بررسی نقش رسوب فیبرین در سوختگی در حیوانات استفاده شده است. نقش رسوب فیبرین در متاستاز تومور که در آن فیبرونوژن توسط درمان با ancord و همچنین batroxobin حذف شده اند، مورد برسی قرار گرفته است.

فعالیت های دارویی زهر مار

بیشتر سموم از سم مار برای درمان وضعیت هایی مثل سرطان، فشارخون باال و ترومبوز بررسی شده و همراه داروها فرمول بندی شدند. به طور کلی، زهرمار زنگی و افعی های روزنه دار تغییراتی در مقاومت عروق خونی و در سلول های خونی و مکانیسم انعقاد خون، تغییرات مستقیم و غیر مستقیم در پویایی قلبی عروقی ایجاد می کند. قدرت زهر و اثر آن روی انسان به نوع و مقدار زهر تزریقی و ناحیه ای که ان تزریق شده است وابسته است. دیگر پارامترها مثل جنس، سالمت عمومی، اندازه و سن از عوامل تاثیر گذار هستند. آزمایشات بالینی و پیشرفته نشان می دهد که مرگ ممکن است در حدود کمتر از 1 ساعت یا چندین روز رخ دهد که این زمان بیشتر بین 18تا 32 ساعت است. زهرمار به طور قابل توجهی فشار خون را در انسان و حیوانات ازمایشگاهی پایین می آورد. کاپتوپریلCaptopril )جدا شده از زهر jararaca Bathrops یک نمونه از مشتقات درمانی از زهر مار است.

اندازه و سن از عوامل تاثیر گذار هستند. آزمایشات بالینی و پیشرفته نشان می دهد که مرگ ممکن است در حدود کمتر از 1 ساعت یا چندین روز رخ دهد که این زمان بیشتر بین 18تا 32 ساعت است. زهرمار به طور قابل توجهی فشار خون را در انسان و حیوانات ازمایشگاهی پایین می آورد. کاپتوپریل)Captopril )جدا شده از زهر jararaca Bathrops یک نمونه از مشتقات درمانی از زهر مار است.

  

                   کاپتوپریل، یکی از بهترین داروهای کنترل فشار خون

داروی کاپتوپریل عمدتا برای درمان فشار خون بالا و یا کاهش حطر نارسایی قلبی استفاده می‌شود. قرص کاپتوپریل به صورت زیرزبانی یا خوراکی استفاده می‌شود. این دارو باید با معده خالی مصرف شود، یعنی یک ساعت قبل از غذا یا دو ساعت بعد از غذا.

نقش زهر مار به عنوان یک عامل ضد سرطان سرطان با تقسیم سلولی کنترل نشده، تغییر شکل سلولی، فرار از آپوپتوز، مهاجم، قدرت رگزایی و متاستاز مشخص می شود. القا آپوپتوز یکی از مهم ترین عوامل ضد سرطان است.)1( Disintegrins، مانند contortrostatin جدا شده از زهر contortrix Agkistrodon مانع از پیوستن سلول ها با هم می شود و تعامل خود را با بافت های اطراف مهار می کند، در نتیجه تحرک سلول و تهاجم را کاهش می دهد. رسوب فیبرین در اطراف تومور می تواند یک سد محافظ تشکیل دهد و از پیشرفت تومور جلوگیری کند. سم مار حاوی،ancrod یک پلی پپتیدی به عنوان عامل دفیبرینیشن، گسترش برخی از تومورها را کاهش دهد .اکتین نوع C تکثیر وابسته به اینتگرین، مهاجرت، تهاجم و رگزایی را مهار می کند. لکتین نوع C از زهر مار lebetina Macrovipera جدا شده است. آنزیم فسفولیپاز 2A ترشحیجدا شده از افعی شاخدار بیابانی و گرزه مار، خواص ضد تومور و ضد رگ زایی دارد .

نتیجه گیری سم مار مخلوطی پیچیده از آنزیم ها، پپتیدها، کربوهیدرات ها، مولکول های آلی و غیر آلی، مواد معدنی، پروتیین با جرم مولکولی کم، مواد شیمیایی خاص و فعالیت های بیولوژیکی است. اجزا زهر مارها را می توان در درمان سرطان، آرتریت، ترومبوز، اسکلروزهای متعدد، درد، اختالالت عصبی عضلانی، اختلالات خون و قلبی و عروقی، عفونت ها و بیماری های التهابی استفاده کرد. اثر سایتوتوکسیک سم مار، دارای پتانسیلی برای از بین بردن سلول های سرطانی تومور است. بسیاری از مقالات در حال بررسی مکانیسم سم مار، مهار تکثیر سلولی و ایجاد مرگ سلولی را نشان می دهد. توضیحات باال به وضوح نشان می دهد که اجزای مختلف سم مار برای پژوهش بالینی استفاده می شود و می تواند به عنوان یک عامل درمانی طبیعی در برابر سرطان استفاده شود. در پایان می توان گفت که سم مار ممکن است درها را برای دوره جدیدی از داروها و تحقیق و پژوهش برای درمان سرطان باز کند.

  

چرا مار نماد دارو و داروسازی است؟

در این زمینه دو اسطوره یونانی وجود دارد: داستان نخست اینکه روزی اسکولاپ، پسر آپولو، سرگرم درمان مردی به نام گلائوکس بود که زئوس او را با آذرخشی از پای درآورده بود. ماری به اتاق او خزید و اسکولاپ مار را با عصایش کشت. مار دیگری به درون اتاق آمد و گیاهانی در دهان مار مرده نهاد و او را زنده کرد. سپس اسکولاپ از‌‌ همان گیاه برای زنده کردن گلائوکس بهره گرفت. از آن پس مار نماد داروخانه و پزشکی شد.

داستان دیگری نیز هست که در افسانه‌های کهن یونان باستان مار نماد تندرستی بوده است.

مار بود که شهر رُم را از بیماری طاعون نجات داد و به پاس این کار او در سر راهش جام شرابی نهادند تا از آن بنوشد و از آن پس مار نماد بهداشت و نماد داروخانه‌ها شد.

از زهر این حیوان برای مصارف دارویی استفاده می‌کردند، هنوز هم روی دارو خانه‌ها تصویری هست از یک جام و ماری که زهرش را در این جام می‌ریزد.

از روغن مار برای درمان دردهای عضلانی و استخوانی استفاده می‌کردند.

 در مناطقی که مار زیاد بوده، برخی بیماری‌ها نظیر طاعون وجود نداشته و بالعکس در اماکنی که مار نبوده، این گونه بیماری‌ها شیوع داشته است؛ بنابراین، برخی داشتن و نگهداری مار را نشانه سلامت می‌دانستند و به افرادی که زیاد دچار امراض می‌شدند، می‌گفتند: «بی‌مار» (بیمار!)

گفته می‌شود، ایرانیان باستان مار را نشانه زندگی و سلامتی می‌دانستند و جام را نشانه دوستی. آن‌ها در جشن‌ها و مراسم، شربت را در جامی می‌ریختند و به نشانه سلامتی می‌نوشیدند.

همچنین آنان به کسی که حال خوشی نداشت و در بستر بود، بیمار (بی‌زندگی و سلامتی) می‌گفتند؛ بنابراین، مار که سمبل زندگی بود در جام سلامتی، نشان تندرستی و شفا به شمار می‌رفت.

چرا علامت داروخانه “ماری است که به دور جامی از شراب”

بیمار یا بی مار !

در زمان ابوعلی سینا، هجوم موشها به شهر همدان موجب شیوع بیماری طاعون در این شهر شد. پزشک حاذق آن دوران یعنی بوعلی، به مردم شهر دستور داد که برای مقابله با موشها، از مار استفاده کنند و بعدها

به پاس اینکار، در سر راه مارها جام شرابی از انگور سیاه قرار دادند تا مارها از آن بنوشند ، چون شراب باعث افزایش زهر مار میشود.
از آن پس مار نماد بهداشت و نماد داروخانه های سرتاسر جهان شد.

برخی از مردم داشتن و نگهداری مار را نشانه سلامت می دانستند و به افرادی که زیاد دچار امراض میشدن می گفتند “بی مار”.

......................................................................................................................................................................

گاهی لحظات سکوت

پر هیاهوترین دقایق زند گی هستند مملو از آنچه میخواهیم بگوییم   ولی نمیتوانیم

خدایا من سکوت میکنم میسپارم دست خودت،قضاوت با تو  و  حکم هم باتو

انسان برکه ای است که بدوت تغییر مداوم مرداب خواهد شد.