Chrono pharmacology                   

              دکترحسین جعفری عضو هیئت علمی مدرس فارماکولوژی دانشگاه علوم پزشکی شاهد

                                       بنام او که همیشه حاضر است

کرونوفارماکولوژی زیرشاخه‌ی کرونوبیولوژی است که به دنبال شناسایی و درک این ریتم‌ها است و این رشته مهم است، زیرا تغییر زمان تجویز دارو می‌تواند تأثیر عمیقی بر اثربخشی، سمیت و نسبت بین این دو معیار (شاخص درمانی) داشته باشد.

  کرونوبیولوژی : شاخه ای از زیست شناسی که به پدیده های فیزیولوژیکی چرخه ای مربوط می شود.

کرونوبیولوژی مطالعه ریتم های بیولوژیکی است. این اثر زمان بر رویدادهای بیولوژیکی و ساعت‌های بیولوژیکی داخلی را بررسی می‌کند. در طول چند دهه گذشته، کرونوبیولوژی به یک زمینه چند رشته ای مورد علاقه در پزشکی عمومی و روانپزشکی تبدیل شده است.

تحقیقات در مورد chronobiology به طور مداوم در حال رشد است و به توسعه یک زمینه تحقیقاتی بین رشته ای کمک کرده است. جایزه نوبل پزشکی در سال 2017 به دانشمندانی اعطا شد که مکانیسم های مولکولی کنترل کننده ریتم شبانه روزی را بررسی کردند.

مثال: شامل چرخه‌های دوره‌ای یا سالانه که بر چرخه‌های مهاجرت یا تولید مثل در بسیاری از گیاهان و حیوانات حاکم است، یا چرخه قاعدگی انسان ریتم‌های چرخه‌های کوتاه‌تر از ۲۴ ساعت داریم مانند چرخه ۳ ساعته تولید هورمون رشد.

دکتر هالبرگ به عنوان پدر کرونوبیولوژی مدرن در تحقیقات بیوپزشکی قلب و عروق و درمان زمان‌بندی شده شناخته شده است.  کرونوبیولوژی مطالعه ریتم های بیولوژیکی است که رویدادهای تکرار شونده ای هستند که در یک توالی منظم رخ می دهند و حتی بدون تأثیرات خارجی ادامه می یابند.

هسته سوپراکیاسماتیک (SCN) ساعت بیولوژیکی انسان است و نمونه ای از یک ضربان ساز درون زا است. چهار ریتم بیولوژیکی شبانه روزی، مادون قرمز، روزانه و اولترادیان هستند.

سیستم ساعت شبانه روزی در پستانداران بسیاری از فرآیندهای فیزیولوژیکی از جمله ریتم روزانه رفتار خواب و بیداری، ترشح هورمونی و متابولیسم را هدایت می کند. این سیستم به تغییرات محیطی روزانه مانند چرخه نور تا تاریکی، مصرف غذا و تجویز دارو پاسخ می دهد. در این بررسی، ما بر روی سیستم‌های ساعت شبانه‌روزی مرکزی و محیطی در پاسخ به داروها، غذا و تغذیه تمرکز می‌کنیم.

                                           دکتر هالبرگ به عنوان پدر کرونوبیولوژی مدرن

کرونوبیولوژی به عنوان یک حوزه تحقیقاتی فرا رشته ای کاربردهایی در درمان اختلالات خلقی داشته است.

کرونوبیولوژی رشته ای است که به مطالعه تأثیر زمان بر سیستم های بیولوژیکی می پردازد. دوره ای بودن مورد توجه خاصی است. ساعت بیولوژیکی اصلی در هسته سوپراکیاسماتیک ریتم های روزانه دمای مرکزی بدن، چرخه فعالیت استراحت، عملکردهای فیزیولوژیکی و رفتاری، عملکردهای روانی حرکتی و خلق و خوی انسان را کنترل می کند. ژن‌های ساعت در تولید ریتم‌های شبانه‌روزی نقش دارند و ساعت بیولوژیکی با ورودی‌های مستقیم نوری با روز خورشیدی هماهنگ می‌شود. اختلالات ریتم شبانه روزی مختلف در اختلالات خلقی مانند افسردگی تک قطبی، افسردگی دوقطبی و اختلال عاطفی فصلی نشان داده شده است. فرضیه های مربوط به ناهنجاری های ریتم شبانه روزی مرتبط با علت شناسی اختلالات خلقی مطرح شده است.

منشاء ساعت زیستی بدن ما کجاست؟

گهواره‌ی زندگی ما، با آهنگی یکنواخت در فضا حرکت می‌کند. زمین هر ۲۴ ساعت، یک دور حول محور قطبی خود می‌چرخد و اجازه می‌دهد که قسمت‌های مختلف آن آفتاب بگیرد. همه‌ی موجودات زنده‌ی زمین، از جلبک‌ها گرفته تا انسان‌ها طوری تکامل یافته‌اند که با چرخش زمین و آهنگ شب و روز آن هماهنگ باشند. آن‌ها این هماهنگی را به کمک مهم‌ترین زمان‌سنج‌های جهان انجام می‌دهند. ساعت‌های زیستی به موجودات زنده کمک می‌کنند تا غروب یا طلوع خورشید آن‌ها را غافلگیر نکند. ولی این ساعت‌ها چگونه در بدن ما و دیگر موجودات زنده بوجود آمده‌اند؟ تکامل و انتخاب طبیعی چگونه آن‌ها را ساخته و در طول میلیون‌ها سال، چنین دقیق تنظیم کرده است؟ پژوهش‌های جدید، به بررسی این پرسش بزرگ می‌پردازند.

به نظر می‌رسد که یک ساعت بزرگ در مغز انسان وجود دارد. این ساعت می‌تواند زمان خوابیدن و بیدار شدن او را با نور محیط هماهنگ کند. ولی ظاهرا که به جز این ساعت بزرگ در مغز، ساعت‌های دیگری نیز در بدن ما وجود دارد. یک کرونوبیولوژیست از دانشگاه گلاسکو در اسکاتلند به نام «باربارا هلم» (Barbara Helm) می‌گوید: «در کبد، طحال و حتی چربی‌های بدن ما ساعت‌هایی وجود دارد.» این ساعت‌ها الگوی خواب و زمان غذا خوردن ما را تنظیم می‌کنند. آن‌ها به مدیریت میزان ترشح هورمون‌های ما می‌پردازند و پاسخ بدن به قند و دیگر فرایندهای مهم زیست‌شناختی را تنظیم می‌کنند.

مطالعات کرونوبیولوژیکی می تواند شامل آناتومی مقایسه ای، فیزیولوژی، ژنتیک، زیست شناسی مولکولی، رفتار، رشد، تولید مثل و تکامل باشد. کرونوبیولوژی یک زمینه تحقیقاتی بین رشته ای است و شامل پزشکی خواب، غدد درون ریز، روانپزشکی، پزشکی ورزشی و همچنین فضا و پزشکی سفر می شود. تغییرات در زمان و طول فعالیت های بیولوژیکی در بسیاری از فرآیندهای بیولوژیکی ضروری از جمله، اما نه محدود به، خوردن، خوابیدن، جفت گیری، خواب زمستانی، مهاجرت و بازسازی سلولی آشکار است .

مرکزی ترین ریتم در کرونوبیولوژی، ریتم شبانه روزی است: یک چرخه تقریباً 24 ساعته که با فرآیندهای فیزیولوژیکی ریتمیک تقریباً یک روز نشان داده می شود. توسط ساعت های شبانه روزی  که درون زا هستند، تنظیم می شود و با یک پاسخ مولکولی، مانند نوسانات ژن، به نور مشخص می شود.

     

کرونوفارماکولوژی علمی است که وابستگی های ریتم بیولوژیکی داروها را توضیح می دهد. ریتم های 24 ساعته بیوشیمیایی، فیزیولوژیکی و رفتاری ...

کرونوفارماکولوژی علمی است که به بررسی وابستگی های ریتم بیولوژیکی داروها می پردازد. ریتم های بیولوژیکی در سطح سلولی و درون سلولی باعث وابستگی دوز-زمان در فارماکودینامیک داروهایی می شود که به فارماکوکینتیک آنها ارتباطی ندارد..

کرونوفارماکولوژی رشته‌ای از علم است که بر مطالعه تأثیر ریتم‌های بیولوژیکی بر دارودرمانی متمرکز است، یعنی شاخه‌ای از فارماکولوژی که وابستگی‌های بین زمان تجویز دارو و تأثیر آن را مطالعه می‌کند. این یکی از عناصری است که در درک گسترده باید مورد توجه قرار گیرد.

در حال حاضر، فردی‌سازی درمان در بیماران خاص براساس در نظر گرفتن پزشک تجویزکننده از سن، جنس، و شرایط فیزیولوژیکی و پاتوفیزیولوژیک فردی (وجود بیماری‌های همزمان) برای پیش‌بینی شروع بالقوه تداخلات دارویی ناشی از کاربرد پلی‌دارو درمانی - یعنی، فارماکوژنتیک بیمار تعیین می‌شود. ژنوتیپ)

متأسفانه، موضوع کرونوفارماکولوژی به عنوان یک جنبه اغلب نادیده گرفته شده و ضعیف مطالعه شده از منطقی سازی درمان باقی می ماند.

هدف از این بررسی اجمالی داستانی، ارائه توصیف مختصری از مسائل کرونوفارماکولوژیک، با نشانه‌هایی از تأثیر بالقوه ریتم‌های بیولوژیکی بر قوانین انجام نظارت بر داروی درمانی است.

کرونوفارماکولوژی از دانش ریتم های بیولوژیکی برای ایجاد یک برنامه دارویی بهینه استفاده می کند. یک ویژگی فیزیولوژیکی بدیهی موجودات زنده این واقعیت است که پدیده های بیولوژیکی در طول زمان تغییر ناپذیر نیستند، اما ریتمیک آشکاری دارند - در سطح سیستمی، اندامی و سلولی. ریتم‌های بیولوژیکی نوسانات خودپشتیبانی از پدیده‌های فیزیولوژیکی هستند که توسط «ساعت‌های زیستی» درون‌زا تولید و کنترل می‌شوند که با تکرارپذیری مشخص می‌شوند.

ماهیت چرخه‌ای پدیده‌های فیزیولوژیکی مورد مطالعه توسط کرونوفارماکولوژی از مدت‌ها پیش مورد توجه قرار گرفته بود. یکی از اولین انتشارات مقاله پروفسور فارماکولوژی در دانشگاه ینا – کریستف ویلهلم هوفلند – بود که در سال 1797 اشاره کرد که ریتم اصلی تعیین کننده عملکرد بدن، پریودیسم نوری 24 ساعته است.

کرونوفارماکودینامیک

ریتم های بیولوژیکی بر فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک داروها و همچنین پاتوفیزیولوژی بیماری ها تأثیر می گذارد. کرونوفارماکولوژی علمی است که به بررسی وابستگی های ریتم بیولوژیکی داروها می پردازد. ریتم های بیولوژیکی در سطح سلولی و درون سلولی باعث وابستگی دوز به زمان در فارماکودینامیک داروها می شود که به فارماکوکینتیک آنها ارتباطی ندارد.

تاثیر ریتم های بیولوژیکی بر فارماکولوژی بیماری های منتخب

بهترین ریتم های شبانه روزی مستند شامل تغییرپذیری شبانه روزی فشار خون شریانی است. هم در افراد با فشار خون نرمال و هم در اکثر بیماران مبتلا به فشار خون شریانی اولیه، کاهش در مقدار BP و ضربان قلب (HR) در شب مشاهده می شود، در حالی که افزایش آنها در ساعات صبح مشاهده می شود که مربوط به درگیر شدن در فعالیت های روزمره زندگی است.

این ریتم با افزایش چرخه‌ای در فعالیت صبحگاهی سیستم عصبی سمپاتیک، فعالیت رنین پلاسما و ترشح هورمون‌هایی با اثر فشاری، افزایش مقاومت محیطی و تسریع خودکارسازی سیستم هدایت الکتریکی قلب در صبح مرتبط است.

فشار خون در اواخر صبح و اوایل بعد از ظهر به اوج خود می رسد. پس از آن، بین ساعت 8 شب کاهش می یابد. و ساعت 2 بامداد که معمولاً کمترین مقدار است. علاوه بر این، فعالیت فیبرینولیتیک پلاسما در صبح کاهش می یابد، که با افزایش تمایل به تشکیل ترومبوس در آن زمان مرتبط است. بنابراین، دوره صبح (3 تا 4 ساعت پس از بیدار شدن از خواب) با افزایش خطر حوادث قلبی عروقی، مانند سندرم حاد کرونری یا سکته مغزی مرتبط است.

   

یک مشاهده جالب همچنین نشان دادن فعالیت چرخه ای اندوتلیوم با حداکثر ترشح اکسید نیتروژن در صبح و در طول روز بود که یک مکانیسم هموستاتیک فیزیولوژیکی است که با افزایش بیش از حد BP در نتیجه فعالیت مکانیسم های ذکر شده در بالا مقابله می کند. از سوی دیگر، عصر و شب زمان شیوع عملکردی بخش پاراسمپاتیک سیستم عصبی خودمختار است، با کاهش ترشح هورمون‌های فشار دهنده و فعالیت سیستم RAA(رنین- آنژیو تنسین آلدسترون) که باعث کاهش مقادیر BP و HR می‌شود. از نظر بالینی، پدیده فوق با امکان تمایز، بر اساس نتایج پایش 24 ساعته تغییرات BP در بیماران مبتلا به فشار خون شریانی اولیه، بیان می شود.

فشار خون اولیه یک نمونه عالی از بیماری است که باید مطابق با قوانین دارویی کرونوتراپی درمان شود تا تغییرات غلظت داروی کاهنده فشار خون با تغییر 24 ساعته فشار خون شریانی هماهنگ شود. این روش باعث بهبود اثربخشی و ایمنی درمان ضد فشار خون می شود.

بنابراین، توصیه‌های عمومی و معمول برای کرونوتراپی فشار خون بالا نشان می‌دهد که داروهای ضد فشار خون باید در دوزهای بالاتر در طول دوره اولیه صبح پس از بیداری، زمانی که BP در بالاترین حد است، تجویز شود، و این عوامل باید در غلظت‌های کمتر در وسط خواب، زمانی که فشار خون پایین است، تجویز شوند. با این حال، دستورالعمل‌های دقیق برای کرونوتراپی فشار خون بالا به ویژگی‌های دقیق بیمار بستگی دارد.

چندین مطالعه بالینی نشان داده‌اند که تجویز داروهای مهارکننده سیستم RAA (مهارکننده‌های آنزیم تبدیل‌کننده آنژیوتانسین، آنتاگونیست‌های گیرنده آنژیوتانسین) در شب در مقایسه با تجویز چنین داروهایی در صبح به کنترل بهتر فشار خون بالا منجر می‌شود.

نتایج مشابهی برای دیورتیک‌های تیازیدی به‌دست آمده است که در مونوتراپی هیپوتانسیو در عصرها استفاده می‌شوند. از سوی دیگر، در مورد داروهای بتا آدرنولیتیک، ثابت شده است که مصرف این گونه داروها در صبح، کارایی درمان کاهش فشار خون (به دلیل افزایش کاتکول آمین ها و بیان گیرنده های آدرنرژیک در این زمان از روز، همانطور که در بالا ذکر شد) را در مقایسه با دوز عصرانه بهبود می بخشد. همچنین لازم به ذکر است که وابستگی تغییر در اثربخشی درمان فشار خون بالا بسته به زمان تجویز در مورد مسدود کننده های کانال کلسیم نشان داده نشد (احتمالاً به دلیل نیمه عمر بیولوژیکی نسبتاً طولانی آنها).

   

مثال مناسب بعدی که نقش کرونوبیولوژی را نشان می دهد، استفاده از ملاتونین و داروهای تعدیل کننده گیرنده های ملاتونین در درمان بی خوابی است. همانطور که در بالا ذکر شد، ملاتونین هورمونی است که در غده صنوبری تحت کنترل سیستم شبانه روزی در هسته سوپراکیاسماتیک هیپوتالاموس تولید می شود.  بیداری معمولی در حوالی سحر کاهش می یابد. با افزایش ملاتونین در شب، سطح برانگیختگی شبانه روزی کاهش می یابد و انگیزه هموستاتیک فعالیت روزانه کاهش می یابد. به این ترتیب، افزایش ملاتونین شروع خواب را تسهیل می کند و علاوه بر این، زمان بندی سیستم شبانه روزی را تقویت می کند. این دارو تجویز ملاتونین را به عنوان یک داروی خواب آور کرونوبیولوژیکی منطقی می کند

علاوه بر این، سایر آگونیست‌های گیرنده ملاتونین (راملتون، تاسیملتئون) برای درمان بی‌خوابی (القای خواب دیرهنگام) در کشورهای منتخب اروپایی، ژاپن و ایالات متحده آمریکا استفاده می‌شوند علاوه بر این، آگوملاتین، که به عنوان یک داروی ضد افسردگی استفاده می شود، برای بهبود ریتم شبانه روزی و القای خواب عصرگاهی در بیماران مبتلا به اختلال در ریتم خواب و بیداری 24 ساعته (به عنوان مثال، در دوره زوال عقل و افسردگی) مورد ارزیابی قرار گرفت.

                    نمونه هایی از دارودرمانی مطابق با توصیه های کرونوفارماکولوژیک.

بیماری          جنبه های کرونوبیولوژیکی درتوضیحات پاتوفیزیولوژیک              توصیه های کرونوفارمولوژیک

............................................................................................................................................................................................................

قلب عروق        هیپرکلسترلمیا- تشدید  ستز کلسترول کبدی درطول شب        استعمال استاتین در غروب

.....................................................................................................................................................................

سندرم های حاد کرونری    بروز حوادث حاد قلبی عروقی ساعت 6 صبح تا ظهر    مصرف داروها(بتابلاکر) در صبح                                    

 و سکته مغزی                                                                                  فعالیت سیستم سمپاتیک در

                                اوایل صبح

فشارخون بالا         بیماران مبتلا به فشار خون شریانی اولیه                   داروی ضد فشار خون صبح یا 2/1 دوز صبح و 2/1 در شب

                             ودارای سر گیجه صبحگاهی

............................................................................................................................................................................................................

سیستم تنفسی ( آسم)    خطر حمله آسم بین ساعت 4 صبح تا 6صبح.     تجویز داروی آسم در اوایل صبح                           

                              معمولاً با احتقان بینی و عطسه آلرژیک                 

                            در ساعات شب بیشترین میزان را دارد.

.......................................................................................................................................................................................................

دستگاه گوارش(خم معده)            در عصر و شب ترشح معده افزایش می یابد    تجویز آنتی هیستامین قبل از خواب ( رانیتیدین)

.........................................................................................................................................................................................................

سیستم عصبی مرکزی(صرع)          خطر تشنج بین ساعت 6 تا 7 صبح           داروی ضد صرع باید در ساعات اولیه صبح قبل از بلند شدن از رختخواب

سیستم عصبی مرکزی(افسردگی)   افسردگی فصلی پاییز و زمستان  به دلیل تابش کمتر    تجویز داروهای ضد افسردگی (مانند آگوملاتین) مکمل فتوتراپی

............................................................................................................................................................................................................

سیستم عصبی مرکزی(بیخوابی)      تغییرمراحل خواب با یک فاز بندی مشخص   تجویز داروهای خواب آور در قالب سیستم های درمانی

......................................................................................................................................................................................................

سیستم عصبی مرکزی(درد)       به خصوص ماهیت نوروپاتیک، بین ساعت 3صبح تا 8 صبح تجویز یک دوز اضافی از مسکن در هنگام خواب یا تجویز دوز بالاتر در عصر

سیستم عصبی مرکزی(میگرن)     اغلب بین ساعت 8 صبح تا 10 صبح رخ می دهد     تجویز تریپتان ها در ساعات اولیه صبح

..................................................................................................................................................................

سیستم هورمونی(دیابت)             سطوح خونی انسولین              انسولین درمانی فشرده(عادی نمودن قند)

 و هورمون های ضد تنظیم (هورمون رشد، کورتیزول)

در یک ریتم شبانه روزی تغییر می کند.

در نیمه های شب، اوج ترشح هورمون رشد وبه دنبال آن افزایش کورتیزول وجود دارد.

……………………………………………………………………………………

سرطان         پدیده کرونوبیولوژی سرطان به سرعت مورد بررسی قرار می گیرد.        تنوع روزانه ارتقاء و پیشرفت سرطان زای در سطح مولکولی DNA و تکثیر سلولی، رگزایی و جریان خون از طریق تومور)

مطالعات تجربی و بالینی به طور فزاینده ای ارتباط مثبت بین ساعت شبانه روزی و پاسخ دارویی در بیماران سرطانی را نشان می دهد. هدف از درمان کرونوفارماکوتراپی سرطان بهبود اثربخشی داروها و به حداقل رساندن عوارض جانبی با تجویز داروهای شیمی درمانی در زمان مناسب از روز است.

......................................................................................................................................................................................................

 به طور خلاصه، طبق قواعد فارماکوتراپی مدرن، داروهایی که در بسیاری از شرایط استفاده می‌شوند، باید با در نظر گرفتن معیارهای کرونوفارماکولوژیک، دوز بهینه مصرف شوند. نمونه های انتخاب شده در ارائه شده است.

نظارت بر داروی درمانی

یک روش ضروری برای فردی کردن درمان در بیمار معین، بهبود اثربخشی و ایمنی، نیز روش TDM است. TDM شامل تعیین غلظت دارو (و به طور بالقوه متابولیت های فعال فارماکودینامیکی دارو) در مایعات بدن (معمولاً در خون کامل، پلاسما یا سرم؛ کمتر در بزاق یا در مورد بچه های کوچک،)، همراه با تفسیر بالینی نتیجه به دست آمده در زمینه شرایط فیزیولوژیکی منحصر به فرد و پاتولوژیکی بیمار را فراهم می کند.

به طور خلاصه، گزارش‌های مستندی در مورد تفاوت‌های کرونوفارماکوکینتیک در داروهای متعدد تحت پوشش روش TDM وجود دارد، که به شدت بر نیاز به جمع‌آوری نمونه‌ها برای ارزیابی غلظت دارو با در نظر گرفتن تفاوت‌های بالقوه ناشی از جنبه‌های کرونوفارماکوکینتیک این داروها تأکید می‌کند. به نظر می‌رسد توصیه‌ها و پروتکل‌های رسمی TDM باید تفاوت‌های غلظت‌های دارو را مشروط به پدیده‌های کرونوفارماکوکینتیک ارائه کنند و هنگام تفسیر نتیجه به‌دست‌آمده، آن‌ها را در نظر بگیرند.

همانطور که در بالا ذکر شد، ریتم های بیولوژیکی بر خواص فارماکوکینتیک داروها در بدن نیز تأثیر می گذارد. بنابراین، کرونوفارماکوکینتیک رابطه بین ریتم‌های بیولوژیکی درون‌زا و فرآیندهای فارماکوکینتیک ADME را ارزیابی می‌کند.

کرونوفارماکوکینتیک (chronoPK) به طور غیرمستقیم خواص فارماکودینامیک داروها و در نتیجه غلظت دارو در خون تعیین شده در روش TDM را تعیین می کند. بنابراین، در نظر گرفتن اصول فارماکوکینتیک حتی اجازه می دهد تا ChronoTDM را تشخیص دهیم

درمقاله بعدی انشاالله شامل کرونوفارماکوکیتیک ، کرونوفارماکودینامیک کرونو توکسیکولوژی ، chrono-nutrition( تغذیه کرونو)،  chrono-exercise   خواهد بود.

کرونوتوکسیکولوژی مطالعه اثرات نامطلوب مواد شیمیایی بر موجودات زنده در رابطه با ریتم شبانه روزی آنها است. به ویژه بررسی می کند ......................................................................................................................................................................بهار را باور کن

باز کن پنجره ها را که نسیم    روز میلاد اقاقی ها را جشن میگیرد        و بهار  روی هر شاخه کنار هر برگ
شمع روشن کرده است   همه چلچله ها برگشتند و طراوت را فریاد زدند  کوچه یکپارچه آواز شده است
و درخت گیلاس  هدیه جشن اقاقی ها را  گل به دامن کرده ست                باز کن پنجره ها را ای دوست.

تو چرا سنگ شدی تو چرا اینهمه دلتاگ شدی                                         باز کن پنجره ها را  و بهاران راباور کن