نقش فسفولیپید های غشاءسلول در دارو رسانی به سلول های هدف

    نقش فسفولیپید های غشاءسلول در دارو رسانی  به سلول های هدف

دکتر حسین جعفری عضو هیئت علمی دانشگاه آزاد اسلامی واحد پزشکی تهران گروه فارماکولوژی                                                                                    

                                                بنام او که همیشه حاضر است

فسفولیپید (Phospholipid) که بیشترین مولکول‌های غشاء را تشکیل می‌دهد در دولایه قرار گرفته و در پایداری غشا ءموثراند. پس از فسفولیپیدها، پروتئین‌ها در غشای سلولی نقش مهمی دارند زیرا در بسیاری از نقل و انتقالات نقش داشته و مسیر تردد بسیاری از مولکول‌ها برای عبور از غشای سلولی هستند.

نقش غشای سلولی آنقدر مهم است که اختلال در عملکرد انتقالی آن می‌تواند منجر به بیماری شود. به طور مثال، بیماری نورون‌های حرکتی (Motor Neuron Disease) به دلیل ناتوانی سلول‌های ماهیچه‌ای در تحریک و بازکردن کانال‌ها و اختلال در عملکرد طبیعی کانال‌های غشای سلول ماهیچه‌ای به وجود می‌آید.

مهم‌ترین قسمت تشکیل دهنده‌ی غشای سلولی، فسفولیپیدها هستند که دارای یک سر آب‌دوست و دو دم آب‌گریز هستند. این مولکول‌ها سرتاسر غشای سلولی را پوشش داده و در دولایه قرار گرفته‌اند، به طوری که دو دم آب‌گریز آن‌ها به سمت داخلی دولایه و چسبیده به هم، و سرهای آب‌دوست آن‌ها به سمت داخل و خارج سلول قرار دارند.از جمله نقش‌های مهم دیگر غشای سلولی می‌توان به سازماندهی سلول‌های منفرد برای ایجاد بافت‌ها اشاره کرد. همچنین اتصال برخی ترکیبات به لایه خارجی غشا باعث تغییر، خاموش یا فعال شدن برخی از عملکردهای درون سلولی می‌شود. انتقال از طریق غشای سلولی در تسهیل فرآیندهای فیزیولوژیکی مثل ضربان قلب در حیوانات و یا بازشدن روزنه‌های برگ در گیاهان به جهت تبادل گاز با محیط موثر است.

ترکیبات اصلی در ساختمان غشای سلولی فسفولیپیدها، پروتئین‌ها، کلسترول و ترکیبات کربوهیدراتی هستند که تمامی این ترکیبات در غشای سلول به گونه‌ای است که به غشای سلولی ساختمانی نیمه نفوذ پذیر با انعطاف پذیری بالا داده است. این ساختمان وظیفه ارتباط سلول با محیط و انتقال ترکیبات مورد نیاز سلول را بر عهده دارد.

غشای سلولی یک دیوار مستحکم و هوشمند از جنس فسفولیپید است که محیط داخلی سلول را از فضای بیرون آن جدا می‌کند. این سدِ بیولوژیک، علاوه بر فسفولیپید حاوی مولکول‌های دیگری همچون، کلسترول، گلیکولیپید و پروتئین نیز می‌باشد که ویژگی‌های منحصر به فرد غشا را تعیین می‌کنند.

     

منابع اصلی فسفولیپید

با توجه به منابع، فسفولیپیدها میتوانند به دو نوع طبیعی و سنتزی تقسیم بندی شوند.

فسفولیپیدهای طبیعی اولین بار در سال 1793 ترکیبات آلیفاتیک کمپلکس شناسایی شدند که بعدها در سال 1812 فسفولیپیدهایی در مغز انسان و در سال 1846 در زرده تخم مرغ کشف شد. واژه لسیتین اولین بار برای توصیف ماده نارنجی رنگ چسبناک جدا شده از زرده تخممرغ استفاده شد. پس از 20 سال، جزء کولین در لسیتین تشخیص داده شد. منابع اصلی فسفولیپیدها شامل روغنهای گیاهی، دانه سویا، تخم پنبه، ذرت، گل آفتابگردان ، زرده تخممرغ و مغز گاو هستند. زرده تخم مرغ و دانه سویا مهمترین منابع برای فسفولیپیدها هستند که تفاوتهای آنها به شرح زیر است:

لسیتین زرده تخم مرغ دارای مقدار بیشتری از فسفولیپید است. - فسفولیپیدهای زرده تخم مرغ دارای اسیدهای چرب غیراشباع زنجیربلند بوده و به طور عمده آراشیدونیک اسید و دوکوساهگزانوئیک اسید هستند که در لسیتین های دانه سویا وجود ندارند.  سطح اشباع شدن لسیتین های زرده تخم مرغ بیشتر از لسیتینهای دانه سویا بوده و پایداری اکسایشی بهتری دارند  هزینه فسفولیپیدهای طبیعی کمتر از نوع سنتزی یا نیمه سنتزی است. فسفولیپیدهای طبیعی هرچه خالصتر باشند، قیمت بیشتری دارند. فسفولیپیدها در آب میتوانند، انواع مختلفی از مجموعه ها، نظیر میسلها، لیپوزومها، تشکیل دهند که به شکلهای مولکولی فسفولیپیدها وابسته اند و خواص فیزیکی مختلف دارند.

  فسفولیپیدها اجزای ضروری همه غشاهای سلولی و زیرسلولی بوده و به طور گسترده در انسانها، حیوانات، گیاهان و غیره توزیع شده اند. آنها میتوانند به نحوی آرایش یابند که غشای دولایه به وجود آورند. افزون بر این برای ایجاد غشا، فسفولیپیدها، لیپوپروتئین های پراکنده را دور هم جمع می‌کنند که وظیفه اصلی آنها انتقال

تری گلیسیریدهای چربی دوست و کلسترول ها در خون آب دوست است. در بدن انسان، فسفولیپیدها عوامل امولسیون کننده هستند. فسفولیپیدها همراه با کلسترول ها و اسیدهای صفراوی، میسلهای مخلوط در کیسه صفرا را  تشکیل میدهند تا جذب مواد محلول در چربی را افزایش دهند. همچنین، بدن انسان فسفولیپیدها را به عنوان عوامل فعال سطحی ترکننده در شش، غشای خارجی قلب، مفاصل و غیره استفاده میکند. انواع مختلف فسفولیپیدها خواص عمومی کلی را دارا هستند، ولی عملکرد خواص فیزیولوژیکی منحصر به خود را نیز دارند

تا جذب مواد محلول در چربی را افزایش دهند.

.

کاربرد فسفولیپیدها در سامانه های دارورسانی

  لیپوزومها، توسعه سامانه دارو  رسانی لیپوزومی

لیپوزوم یک لایه لیپیدی کروی و بسته است و درون خود یک حفره را تشکیل می‌دهد که قادر به حمل برخی از محلول‌های آبی و سایر ترکیبات مانند داروها است.

لیپوزوم‌ها (Liposome) ساختارهایی دو یا چند لایه هستند که از صفحات فسفولیپید‌ی محکم تشکیل شده‌اند. این ساختارها اولین بار در اواسط دهه ۱۹۶۰ معرفی شدند. این مولکول‌ها دارای دم آبگریز و ناحیه سر آب دوست هستند. هنگامی‌ که دو غشای منفرد به هم نزدیک می‌شوند، دم‌های آب گریز به یکدیگر جذب می‌شوند، در حالی که سر آب دوست هر دو غشا به سمت آب قرار می‌گیرند.

این فرایند، لایه مضاعف یا دو تایی کروی مولکول‌های فسفولیپید را تشکیل می‌دهد. این کره فسفولیپیدی می‌تواند محلول‌های آبی را درون خود نگه داشته و حمل کند. محلول‌ها را می‌توان در صورت لزوم با لیپوزوم‌ها انتقال داد.

دانشمندان با استفاده از یک مولد موج صوتی، می‌توانند از امواج صوتی استفاده کنند تا لایه‌های غشا‌ی لیپیدی را به هر اندازه‌ای که مد نظرشان است، به صورت لیپوزوم بشکنند. امواج صوتی انرژی زیادی را به همراه دارند که مولکول‌های دو لایه لیپیدی را از هم می‌شکنند و آن‌ها را به قطعات جدا از هم تبدیل می‌کنند. این قطعات سپس در معرض همان نیرو‌هایی که به طور طبیعی لیپوزوم‌ها را ایجاد می‌کنند، قرار می‌گیرند و به این ترتیب کره‌های لیپوزومی ساخته می‌شود.

 لیپوزومها، گودالهای تهیه شده با فسفولیپیدها به عنوان ماده اصلی هستند که ساختار آنها مشابه غشای سلولی است. لیپوزومها به عنوان حامل دارو رسانی، مزایایی از قبیل رسانش داروهای چربی دوست و آبدوست خواص رهاسازی کنترل شده، میل ترکیبی سلول، سازگاری بافتی، کاهش سمیت دارو و بهبود پایداری دارو را دارا هستند. لیپوزومها میتوانند به عنوان حاملهای داروهای ضدتومور، ضدقارچ، مسکن، ژن درمانی و واکسنها به کار برده شوند

   

        لیپوزم                                                             انتقال ژن از طریق لیپوزوم

بسیاری از داروهای سنتزی و گیاهی به دلیل انحلال پذیری کم در آب یا نفوذ ضعیف در غشای زیستی دارای مشکل زیست همراهی ضعیف بوده و در درمان کارایی ندارند. اگر غلظت دارو در سیال دستگاه گوارش مناسب نباشد، به طور مؤثر منتقل نشده و جذب کاهش مییابد. با وجود این، اگرچه بیشتر مولکولهای زیست فعال گیاهان، از لحاظ زیستی قطبی یا محلول در آب هستند، عبور آنها به دلیل وزن مولکولی زیاد و انحلال پذیری چربی کم از غشای زیستی چربی دشوار است. مطالعات نشان داده است، فالونوئیدهای طبیعی تمایل ویژهای به فسفولیپیدها دارند. آنها میتوانند تشکیل کمپلکسهایی دهند که خواص زیستی مختلف و فعالیتهای دارویی متفاوتی با داروهای مادر داشته باشند. بدین دلیل، امروزه کمپلکس های (فسفولیپید- دارو) یا فیتوزومها بسیار مورد توجه است.

 نانو فیتوزوم یک نانو حامل لیپیدی است که از اتصال شیمیایی پلی فنول ها و فسفولیپیدها در حلال آلی تشکیل میشود و برای کپسولاسیون ترکیبات فعال گیاهی در سیستم های داروسازی و صنایع غذایی مورد استفاده قرار میگیرد

فیتوزومها به وسیله دومحیط دوستی مشخص میشوند که باعث انحلال پذیری بهتر آنها در سیال گوارشی شده و از سامانه غشایی چربی دوست یا بافت، بهتر جذب میشوند. کمپلکس های( فسفولیپید-دارو) میتوانند زیست همراهی داروهای مادر را اصلاح کنند که انحلال پذیری آنها در آب یا چربی ضعیف است. بنابراین، دو نوع دارو میتواند برای اصلاح خاصیتهای زیست دارویی کمپلکس شود. افزون بر این برای اصلاح جذب دارو، کمپلکسهای( فسفولیپید- دارو) دارای مزیت افزایش پایداری داروها و طولانی شدن مدت اثر داروها هستند. مهمترین تفاوتهای بین فیتوزومها و لیپوزومها عبارت اند از  اندازه لیپوزومها  که بسیار بزرگتر از فیتوزومهاست.  پیوندهای جدیدی در فیتوزومها تشکیل میشود، در حالی که هیچ پیوند شیمیایی در لیپوزومها تشکیل نمیشود.

در ضمن نانو فیتوزوم به عنوان یک سیستم درون پوشانی جدید در تولید غذاهای فراسودمند هستند. حامل های نانوفیتوزوم میتوانند در تولید غذاهای عملگرا و یا به علت داشتن خواص ضد میکروبی و آنتی اکسیدانی به عنوان یک نگهدارنده طبیعی مورد استفاده قرار گیرند.

در لیپوزومها صدها یا هزاران مولکول احاطه‌کننده ترکیبات محلول در آب هستند. برعکس، نسبت مولی و اجزای تشکیل دهنده طبیعی برای فیتوزومها 1 به 1 یا 2 به 1 است که به مواد تشکیل دهنده پیوند شیمیایی بستگی دارد.  اجزای فعال طبیعی در محیط حل شده یا به وسیله غشا در لیپوزومها پنهان میشوند، درحالی که در فیتوزومها اجزای فعال با پیوند شیمیایی به سر قطبی فسفولیپیدها متصل میشوند.

استفاده از فسفولیپیدها برای دست‌یابی به بهترین اثر درمانی با کمترین مقدار دارو در سامانه های دارورسانی، مدیریت مسیر به سلول هدف و کمترین عوارض جانبی بررسی شده است. اطلاع از ماهیت و خواص فیزیولوژیکی فسفولیپیدها در محیط زنده برای طراحی مناسب ضروری است. آنها به دلیل دوگانه دوستی، خواصی نظیر امولسیون کنندگی و ترکنندگی دارند که در محیط آبی ساختارهای ابرملکولی بسته به خواص ویژه و شرایط تولید میکنند. افزون بر این، فسفولیپیدها به عنوان مواد فعال سطحی ترکننده روی سطح بلورها را پوشش میدهند و باعث افزایش آبدوستی داروهای آبگریز و کارایی دارورسانی میشوند. به طور کلی، برای هر درمانی باید حامل مناسب آن دارو انتخاب شود.

امولسیون سامانه‌ای ناهمگن و متشکل از دو مایع غیرقابل امتزاج است که یکی از آنها در دیگری به‌صورت

قطره‌هایی پراکنده شده است. امولسیون‌هایی با اندازه قطرات در حدود نانومتری و به‌طور معمول در محدوده ۲۰ تا ۲۰۰ نانومتر را نانوامولسیون می‌نامند.

در سال ­های اخیر از فناوری نانو در تولید بسیاری از محصولات کاربردی صنعتی استفاده شده ­است که یکی از این موارد استفاده از این فناوری در صنایع دارویی، آرایشی و بهداشتی است. نانوامولسیون ها به طور گسترده ­ای برای انتقال مناسب ماده فعال دارویی از طریق راه ­های مختلف مانند خوراکی، تزریقی، موضعی، چشمی و انتقال پوستی استفاده می­ شوند و همچنین آن­ها را می توان به چندین شکل مانند مایعات، کرم­ ها، اسپری ­ها، ژل ­ها، آئروسل­ ها، کف­ ها تجویز کرد. نانوامولسیون ­ها در صنایع دیگر نیز کاربرد دارند ولی بیشترین استفاده آن­ها برای انتقال دارویی است.

     

سیستم های نانوامولسیونی علاوه بر اینکه در داروهای ضدسرطان به کار می روند در فرمولاسیون داروهای دیگر مانند داروهایی که به صورت تماسی بر روی پوست استفاده می شود نیز کاربرد دارند.

دیکلوفناک یک داروی تماسی است که برای درمان زخم بافت های نرم ، رگ به رگ شدن و دررفتگی به کار می رود. به علاوه این دارو برای درمان استئوآرتریت نیز استفاده می شود.

اولین بار تقریباً به طور ابتکاری نانوامولسیون ها به عنوان مواد میکروب کش به وسیله‌ی انستیتوعلوم زیستی و پزشکی فناوری میشیگان، کشف شدند و برای تحریک ایمنی سیستمیک و موکوسی به کار رفتند. این یافته های غیر مترقبه منجر به تحقیقاتی در بهینه سازی نانوامولسیون ها به عنوان ادجوانت (کمکی) واکسن های موکوسی گردید.

    

استفاده از نانو امولسیون برای مقابله با یک سرطان‌ کشنده مغز

محققان درصدد استفاده از گیاه شاهدانه برای یک فرمولاسیون نانویی در درمان یکی از تهاجمی‌ترین سرطان‌های مغز موسوم به گلیوبلاستوما است

امولسیونهای داخل وریدی لیپید

این امولسیونها دارای مزیتهای بسیاری شامل هدف گیری و کاهش سمیت دارو هستند. فسفولیپیدها به عنوان سطح فعالهای زوج‌یونی و عامل امولسیون کننده امولسیونهای نوع آلی به آبی میتوانند به کار روند. این ترکیبات به علت خواص زیستی و غیرسمی به عنوان امولسیون کننده در تزریق های داخل وریدی استفاده میشوند. امولسیونهای نوع آلی به آبی از دو بخش عمده تشکیل شده اند: هسته روغن و عاملهای امولسیون کننده روی سطح. مقدار زیادی از داروهای چربی دوست میتوانند در هسته آبگریز امولسیونها حل شوند. عیب اصلی فسفولیپیدها به عنوان امولسیون کننده در فرایند امولسیون شدن، سترون سازی و ذخیره‌کردن است.

مخلوط فسفولیپیدهای مشتق شده از زرده تخم مرغ پرندگان و دانه سویا قابلیت امولسیون کنندگی قویتری نسبت به جزء تشکیل دهنده تنها دارند. ماهیت فیزیکی لسیتین ها و پایداری امولسیون نهایی میتواند بسته به منابع و درجه خالص سازی امولسیونها، تغییر کند. اجزای تشکیل دهنده خواص سطح امولسیون های چرب را تعیین می‌کند و بر توزیع آنها در بدن اثر میگذارد.

  

                                                                    نانو امولسیون: سیستم جدید دارو رسانی

نتیجه نهایی

فسفولیپید (Phospholipid) که بیشترین مولکول‌های غشا را تشکیل می‌دهد در دولایه قرار گرفته و در پایداری غشا ء موثراند. پس از فسفولیپیدها، پروتئین‌ها در غشای سلولی نقش مهمی دارند زیرا در بسیاری از نقل و انتقالات دارویی نقش داشته و مسیر تردد بسیاری از مولکول‌ها برای عبور از غشای سلولی هستند.

...........................................................................................................................................................

فسفولیپیدهای غشای سلول تحت تاثیر آنزیمهایی نظیر فسفولیپاز A2 به آراشیدونیک اسید که یک اسید چرب غیر اشباع و مهمی است تبدیل میشوند. آراشیدونیک اسید یک ماده پیشتاز برای ساخت مواد مهمی چون ترومبوکسان ها ، پروستاگلاندین ها ، پروستاسیکلین ها و لکوترین ها میباشد.هرکدام از این مواد در سلامت بدن نقشی مهم دارند. لکوترین ها اساس ایمنی بدن هستند.این مواد تحت فرایند هایی از آراشیدونیک اسید تولید میشوند. متاسفانه بسیاری از داروها در این فرایندها مداخله وبیو سنتز این مواد  را مانع میگردند.

عملکرد گلوکوکورتیکوئیدها(کورتون) نقشهای مختلفی در بدن، از جمله کاهش التهاب، تخفیف واکنش‌های ایمنی، تأثیر بر متابولیسم و افزایش قند خون دارند. افزایش یا اختلال در ترشح گلوکوکورتیکوئید در بیماریهای مختلفی مانند سندرم کوشینگ و بیماری آدیسون نقش دارد.

داروهای گلوکوکورتیکوییدی (کورتون)از این داروها می‌توان بتامتازون، دگزامتازون، هیدروکورتیزون، تریامسینولون، پردنیزولون متیل پردنیزولون، پردنیزون، کلوبتازول، بکلومتازون، فلودروکورتیزون، فلوئوسینولون، فلوتیکازون و... را نام برد. این داروها به صورت تزریقی، خوراکی، قطره، پماد و افشانه تهیه و مصرف می‌شوند.

ساختار داروهای گلوکوکورتیکوییدی

عوارض جانبی این داروها

افزایش فشار خون و قند خون:  ا مصرف طولانی مدت کورتون ها برای بیش از یک سال و به ویژه در دوزهای بالا میتواند ریسک ابتلا به فشار خون بالای مزمن و دیابت نوع دو را افزایش دهد که در حال حاضر جزو عوامل اصلی مرگ و میر در جهان شناخته میشوند.

نازک شدن پوست ، پوکی استخوان، آترواسکلروزیس (تصلب شرایین) ،کاتاراکت  ، گلوکوم (آب سیاه) در چشم ها،- دیابت بی مزه ، عفونت های موضعی یا سیستمیک ، سندرم کوشینگ.

 ورم و خیز در دست و پاها، آتروفی بافتی و ضعف عضلانی ، افسردگی و اختلالات روحی روانی

آسیب به تاندون ها ،ناراحتی و خون ریزی معده،زخم یا خارش در محل تزریق،تاخیر در بهبود زخم

 تهوع،استفراغ،افزایش وزن سریع،اختلالات قاعدگی،اختلال در عملکرد غده فوق کلیوی

داروهای مسکن  وضدالتهاب که آسپیرین  سردسته آنهاست درممانعت از بیوسنتز مواد از آراشیدونیک اسید نقش داشته وعوارضی را مانند  ناراحتی گوارشی ،نارسایی کلیه وعوارض خونی و عصبی سبب میگردند

سندرم آنتی فسفولیپید (APS)، یک بیماری خود ایمنی است که در آن بدن علیه فسفولیپید ها و پروتئین های همراه آن ها آنتی بادی تولید کرده و می تواند منجر به بروز علائم مختلف بالینی شود. علائم مشخص این بیماری شامل افزایش احتمال ترومبوز و عوارض بارداری است . انسداد عروق می تواند در ورید و یا شریان رخ دهد که از این بین  ترومبوز وریدی پا و آمبولی ریه از سایر موارد شایع تر است.

                                                  سندرم آنتی فسفولیپید (APS)

خانم های باردار را با عوارض پر خطر بارداری مانند سقط خود به خودی یا زایمان زودرس روبه رو می کند. در موارد سقط  مکرر بدون دلیل مشخص احتمال بروز APS باید مد نظرقرار گیرد. 

آنتی فسفولیپید آنتی بادی

آنتی فسفولیپید آنتی بادی (APLA) ،آنتی بادی های بسیار ناهمگونی هستند که فسفولیپیدهای مختلف و پروتئین های پلاسما را هدف قرار می دهند. آنتی ژن های اصلی که مورد حمله قرار می گیرند شامل کاردیولیپین و فسفاتیدیل سرین هستند ولیکن پروتئین هایی مانند β2-glycoprotein 1 (β2GP1) یا پروترومبین که کوفاکتور اتصال فسفولیپیدها هستند نیز مورد حمله قرار می گیرند. در بعضی موارد آنتی فسفولیپید آنتی بادی علیه اپیتوپ های جدید (Neoepitopes) ،که در حین تشکیل یک کمپلکس تولید می شوند، به طور مثال حین تشکیل کمپلکس های کاردیولیپین و β2-glycoprotein 1 (β2GP1) ایجاد می شود. در صورت شک به سندرم آنتی فسفولیپید، از سه کلاس تشخیصی می توان بهره گرفت که شامل آنتی بادی علیه کاردیولیپین، آنتی بادی علیه 2-glycoprotein 1 β2GP1)β) و آنتی بادی علیه ضد انعقاد لوپوس است.

اولین شاخص طبقه بندی رسمی برای APS در سال 1998  در یک کارگاه مرتبط با هشتمین نشست بین المللی آنتی فسفولیپید آنتی بادی در Sapporo ژاپن طراحی شده است. برطبق این شاخص، تشخیص APS در صورت وجود حداقل یک شاخص بالینی و یک شاخص سرولوژیک ثابت شده قطعی می شود (معیار Sapporo).)

............................................................................................................................................................................................................

به یاد داشته باشیم دعا کردن را بیاموزیم و خواسته های خود را قدرتمند با واژگانی ادبی و زیبا تنها از خالق مهربان طلب کنی.