Drugs pharmacogenetics

                  Drugs pharmacogenetics

دکتر حسین جعفری عضو هیئت علمی دانشگاه آزاد اسلامی واحد پزشکی تهران گروه فارماکولوژی

فارماکوژنتیک علم مطالعه دارو ها و بررسی اثر متقابل دارو ها و ژنوتیپ افراد است، دارو های واحد اثرات متفاوتی در افراد مختلف دارند، برخی افراد برای دستیابی به اثر درمانی مشابه با دیگران به دوز کمتر یا بیشتری از دارو نیاز دارند. گاهی یک دارو هیچ اثر درمانی در برخی ندارد، گاهی دارویی که بیشتر مردم بدون مشکل مصرف می کنند برای اندکی از بیماران سبب واکنش های مضر می شود داروشناسی یا فارماکولوژی شاخه‌ای از زیست‌شناسی است که به مطالعه واکنش متقابل داروها (یا مواد شیمیایی) بر موجودات زنده، که منجر به ایجاد اثرات زیست‌شناسی این ترکیبات می‌گردد. داروشناسی شامل دو بخش فارماکودینامیک و فارماکوکینتیک است. ریشه تاریخی فارماکولوژی بالینی به سده‌های میانه و به کتاب پزشکی قانون نوشته ابن سینا و گزارش‌اسحاق نوشته پترس ایسپانوس و همچنین جان‌سنت‌آماند بازمی‌گردد.

از آغاز قرن بیستم میلادی، دانشمندان در این اندیشه بوده‌اند که واکنش افراد نسبت به داروها، تحت تأثیر ژن‌هاست. در دهه‌ی 1950 میلادی پزشکان متوجه شدند که دارویی که برای شل شدن عضلات به کار می‌رود در چند بیمار باعث فلج دراز مدت شده است. امکان تأثیر ژن‌ها بر واکنش به داروها با مطالعه‌ی دوقلوها تأیید شد. دوقلوهای همسان (که از تقسیم یک تخم به وجود می‌آیند و ژن‌های یکسان دارند) در برابر داروها، واکنش مشابه نشان می‌دهند، در حالی که دوقلوهای ناهمسان (که از دو تخم جداگانه به وجود می‌آیند و ژن‌های متفاوت دارند) چنین نیستند.

 البته عوامل دیگری نیز در واکنش بدن نسبت به دارو دخالت دارند که برای مثال می‌توان از سن، نوشیدن الکل، کشیدن سیگار، نوع غذا، سایر داروهایی که به کار می‌بریم، بیماری‌هایی که به آن‌ها مبتلاییم، و قرار گرفتن در معرض مواد شیمیایی معین نام برد. برای دست‌یابی به اطلاعات دقیق‌تر، فارماکوژنتیک، توجه خود را به آنزیم‌هایی که در بدن وجود دارند معطوف کرده است. بدن سوخت و ساز (متابولیسم) دارو را از راه واکنش‌های شیمیایی انجام می‌دهد. آنزیم‌ها پروتئین‌های پیچیده‌ای هستند که موجب تسریع این سوخت و ساز می‌شوند. برای سوخت و ساز دارو در بدن راه‌های مختلفی وجود دارد. برای مثال، مقدار آنزیمی که در کبد وجود دارد سرعت سوخت و ساز داروهای خاصی را معین می‌کند. سرعت سوخت و ساز در اقوام مختلف متفاوت است. در حدود پنجاه درصد سفید پوستان و سیاه پوستان ایالات متحده‌ی امریکا سوخت و ساز کندی دارند و هشتاد درصد از بومیان امریکا سوخت و سازشان تند است؛ تقریباً همه‌ی اسکیموها مانند ژاپنی‌ها سوخت و ساز سریع دارند، حال آن که اغلب ساکنان خاور میانه از این حیث کند هستند.

واریانت ژن­های دخیل در فرآیندهایی نظیر متابولیسم دارویی را می ­توان به آسانی مشخص نمود. این امر منجر به توسعه دانش ما در حوزه ژنتیک ژن­های دیگر در متابولیسم دارو از قبیل جذب و سم­زدایی و همچنین بر روی ژن­های هدف فارماکوژنتیک دارو شده است. مشخص شده است که واریانت­های ژنتیکی مشخص، پلی­مورفیسم­ها با تغییر در پاسخ به درمان بین افراد دخالت دارد.

این تغییر از نقایص متعدد شامل نقص در آنزیم­های متابولیسم کننده دارو با افزایش سمومیت وابسته به دوز تا افزایش فعالیت آنزیمی منجر به کاهش غلظت دارو و کاهش پاسخ به درمان می ­باشد. در طی چند سال اخیر، تحقیقات ژنوم انسان فهم ما را از این فاکتورهای ژنتیکی بهبود بخشیده ­اند.

متابولیسم دارو یکی از شاخص های مهم حذف دارو و فاکتوری است که اغلب مسئول تفاوت های بین فردی در فارماکوکینتیک دارو است. تاثیر ژنتیک در توزیع دارو و همچنین اثر بخشی آن بین 20 تا 95 درصد برآورد شده است. پلی مورفیسم های ژنتیکی در آنزیم های متابولیزه کننده دارو، حاملین رسپتورها و هدفهای دارویی باعث تفاوتهای بین فردی در اثر بخشی و تاثیرات جانبی بسیاری از داروهاست. اگر چه تنوع های بین فردی در پاسخ دارویی می تواند ناشی از تاثیرات سن، جنس و بیماری نیز باشد اما فاکتورهای ژنتیکی مهمترین تاثیر را در پاسخ دهی دارو و اثربخشی آن بازی می کند که در طول عمر ثابت باقی می ماند. نقش تکنولوژی های مورد استفاده در فارماکولوژی بر اساس استفاده از SNPها ( single-nucleotide polymorphism

یاتغییرات و تنوع های توالی طبیعی با دانسیته بالا در ژنوم ها هستند. در ژن های کاندید و غربالگری آن ها و نهایتا شناسایی هدف های دارویی است که اهمیت عملکردی SNPها را مشخص می کند و در پزشکی فردی به کار می رود. تعیین ژنوتیپ با شناسایی جهش مشخص که منجر به فنوتیپ اختصاصی متابولیسم دارو می شود انجام می گیرد و این جهش های ژنتیکی با روش های تشخیص مولکولی، غربالگری می شود. اگر چه مطالعات همراهی ژنومی مسیر گسترده تری را برای تشخیص، پیش آگهی ، درمان و هر چه کاربردی تر نمودن فارماکوژنتیک فراهم می کند. ژن ها روی فارماکودینامیک و فارماکوکینتیک دارو تاثیر دارند. تنوع های ژنی در ژن های مربوط به انتشار دارو نیز می تواند فارماکوکینتیک یک دارو را تغییر دهد در حالیکه تنوع ژنی در ژن های هدف دارویی، فارماکودینامیک داروها را تغییر می دهد. دو استراتژی اصلی برای پاسخ پرسش های مربوط به فارماکوژنتیک، رویکرد ژن کاندید و مطالعات همراهی ژنومی است. فارماکوژنتیک یک نقش سه گانه در صنعت دارویی دارد که به توسعه پزشکی فردی ارتباط دارد:

1-  مطالعه متابولیسم اثرات فارماکولوژیک دارو

2-  پیش بینی واکنش های مضر دارویی بر اساس تعیین ژنوتیپ

3-  شناسایی و توسعه دارو به عنوان کمکی در برنامه ریزی های مربوط به کارآزمایی بالینی

با قابلیت تجویز هدفمند داروهایی که برای بیمار کارآمدتر می­باشند، بر اساس پروفایل ژنتیکی افراد، فارماکوژنتیک درهای جدید پزشکی شخص محور را با کاهش خطر عوارض جانبی دارو ها گشوده است. بعلاوه، فارماکوژنتیک باعث فهم بهتر تاثیرات ایجاد شده توسط داروهای جدید، تکامل ملکول­های درمانی جدید و نهایتاً کاهش هزینه ­های مربوط به کارآزمایی­ های بالینی می­شود. با دوز دقیق­تر داروها و کاهش هزینه­ ها، فارماکوژنتیک قادر به کاهش قابل ملاحظه هزینه ­های بهداشتی علاوه بر فواید شخصی یک درمان دارویی می­شود.

داروهای مربوط فارماکوژنتیکی و مسیر های متابولیکی اصلی آنها

داروهای غدد/ دستگاه گوارش: گلی بنگلامید ، تولبوتامید  ،تروگلی تازون

3 دارو تحت تاثیر آنزیم CYP2C9  قرار میگیرند.

                                          سایر داروها

دیورتیک	تورازمید تینیلینیک اسید	CYP2C9
نوروترانسمیتر	L-دوپا	COMPT
پمپ پروتون ممانعت کننده­ها	امپرازول لانسوپرازول پنتاپرازول	CYP2C19
هورمون­ها	استروژن تاموکسی فن	COMT/ CYP2C9 CYP2D6/ CYP2C9

                                    داروهای روانپزشکی و اعصاب

کلاس دارو	دارو	آنزیم/ ژن
ضد صرع	فنوباربیتال فنی توئین	CYP2C9 CYP2C9
نورولیتیک­ها	هالوپریدول کلوزاپین	CYP2C9 CYP2C9
ضد افسردگی­های سه حلقه ای	نوروتریپتیلین آمی تریپتیلین	CYP2C9 CYP2D6/CYP2C19
ضد افسردگی­های دیگر	فلوکسیتین بازدارنده­های- MAO	CYP2D6/CYP2C19 CYP2C19
NSARs	دیکلوفناک ایبوپروفن	CYP2C9 CYP2C9

6-10 % نژاد کاکازین دارای پلی­مورفیسمی در ژن کد کننده­ ی آنزیم CYP2D6 می­باشند که باعث نقص آنزیم فعال کننده می­شود و بنابراین باعث کاهش شدید پاسخ به دارو می­­گردد. علاوه بر پلی­مورفیسم در ژن­های کد کننده­ ی آنزیم­های مسئول متابولیسم دارو، هدف­هایی مثل رسپتورها، ترانسپورترها و واسطه­ های دیگر سیگنالینگ سلولی می­توانند عوامل تعیین کننده اصلی در پاسخ بالینی باشند.

با قابلیت تجویز هدفمند داروهایی که برای بیمار کارآمدتر می­باشند، بر اساس پروفایل ژنتیکی افراد، فارماکوژنتیک درهای جدید پزشکی شخص محور را با کاهش خطر عوارض جانبی دارو ها گشوده است. بعلاوه، فارماکوژنتیک باعث فهم بهتر تاثیرات ایجاد شده توسط داروهای جدید، تکامل ملکول­های درمانی جدید و نهایتاً کاهش هزینه ­های مربوط به کارآزمایی­ های بالینی می­شود.

      

 داروهای سرطان/هماتولوژی

کلاس دارو	دارو	آنزیم/ ژن
تیوپورین ها	آزاتیوپرین 6-مرکاپتوپرین	TPMT TPMT
بازدارنده­های توپوایزومراز-1	Irinotecans	UGT1A1
سیتواستاتیک­ها	آنتراسیکلین تاکسان آلکالوئید وینکا 5-فلورواورسیل	MDR MDR MDR DP

          

داروهای قلب و عروق

نوع دارو	دارو	آنزیم/ ژن
ضد آریتمی	مکسیلتین پروکاینامید	CYP2D6 NAT2
بتابلوکر رسپتور	پروپرانولول کارادیلول ایربزارتان	CYP2D6/CYP2C19 CYP2D6 CYP2C9
آگونیست رسپتور بتا-2	سالبوتامول	ADRB2
استاتین	فلوواستاتین	CYP2C9
آنتاگونیست ویتامین K/ مشتقات کومارین	S-وارفارین مارکومار	CYP2C9 VKORCI CYP2C9

اهداف فارماکوژنتیک:

1.   هدف فارماکوژنتیک این است که از طریق استفاده از اطلاعات ژنتیکی، مشخص شود که چه کسانی از مصرف دارو سود می برند و چه کسانی آسیب می بینند، تا بتوان از تجویز دارو برای گروه دوم خودداری کرد.

 .2شانس درمان بیماری‌های روانی مانند افسردگی، انواع سرطان‌ها، بیماری‌های مغزی مانند زوال مغز و نورودژنراتیو همچون آلزایمر و پارکینسون، که با ژنتیک افراد رابطه مستقیمی دارند، افزایش می یابد.

 .3 برای کنترل و تعیین دوز، احتمال عوارض جانبی و خطر واکنش‌های حساسیت مفرط

 .4  فارماکوژنومیک، به دنبال شناسایی ژن‌های متفاوتی است که بر پاسخ به داروها در بیماران خاص تأثیر می‌گذارد. و بدین ترتیب می تواند ژن‌های حساس به بیماری را شناسایی کند و در کشف داروها و نگرش های جدید در مورد پیشگیری از بیماری ها کمک کننده باشد.

لبته این را هم باید در نظر گرفت که به کارگیری این اهداف برای داروهایی که اثر مناسبی دارند و در اکثریت افراد به خوبی تحمل می شوند، ضروری نیست.

………………………………………………………………………………………….

گاهی لحظات سکوت پر هیاهوترین دقایق زند گی هستند

مملو از آنچه میخواهیم بگوییم   ولی نمیتوانیم   خدایا من سکوت میکنم

 میسپارم دست خودت     قضاوت با تو  و  حکم هم باتو.